Vào tháng 4 năm 1956, noretynodrel đã được điều tra, tại Puerto Rico, trong thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn đầu tiên về một proestogen như một biện pháp tránh thai đường uống.[12][13] Thử nghiệm được tiến hành tại Puerto Rico do tỷ lệ sinh cao ở nước này và những lo ngại về kiểm duyệt đạo đức ở Hoa Kỳ.[24] Người ta đã phát hiện sớm vào nghiên cứu rằng các tổng hợp hóa học ban đầu của noretynodrel đã bị nhiễm một lượng nhỏ (1 Lời2%) của 3-methyl ether của ethinylestradiol (noretynodrel đã được tổng hợp từ ethinylestradiol).[12][13] Khi tạp chất này được loại bỏ, tỷ lệ chảy máu đột phá cao hơn xảy ra.[12][13] Kết quả là, mestranol, cùng năm đó (1956),[25] đã được phát triển và được xác định là một estrogen tổng hợp rất mạnh (và cuối cùng là một tiền chất của ethinylestradiol), được đặt tên và thêm vào công thức.[12][13] Điều này dẫn đến Enovid bởi GD Searle & Company, biện pháp tránh thai đường uống đầu tiên và sự kết hợp của 9,85   mg noretynodrel và 150   g mestranol mỗi viên thuốc.[12][13]

Khoảng năm 1969, mestranol đã được thay thế bằng ethinylestradiol trong hầu hết các biện pháp tránh thai đường uống do hoảng loạn lan rộng về nguy cơ tăng huyết áp tĩnh mạch gần đây với thuốc tránh thai đường uống có chứa estrogen.[14] Lý do là ethinylestradiol có trọng lượng mạnh gấp đôi so với mestranol và do đó liều có thể giảm một nửa, điều này được cho là có thể dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh huyết khối tĩnh mạch thấp hơn.[14] Cho dù điều này thực sự đã dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh huyết khối tĩnh mạch thấp hơn chưa bao giờ được đánh giá.[14]